模块介绍：模拟目标随机试验分析

模拟目标随机试验分析

Emulated Target Trial Analysis

一、模块简介

模拟目标随机试验分析用于在真实世界数据中模拟随机临床试验的设计思想，比较不同治疗策略对时间到事件结局的影响。本模块采用 Clone-Censor-Weight（CCW）框架，将每位符合条件的研究对象复制到不同治疗策略组中，根据其实际治疗行为进行人工删失，并使用逆概率删失权重（IPCW）校正由人工删失引起的选择偏倚。

本模块适用于真实世界研究、队列研究和电子病历数据分析，尤其适用于存在治疗启动宽限期、治疗选择非随机、且结局为生存时间或随访时间结局的研究。

二、适用研究问题

本模块可用于回答类似以下问题：

在 time zero 后一定宽限期内开始治疗，与未在该宽限期内开始治疗相比，是否会影响结局事件发生风险？

例如：

“诊断后90天内开始治疗” 与 “诊断后90天内未开始治疗” 相比，是否降低死亡、复发、住院或其他事件风险？

三、主要输入变量

用户需要指定以下变量：

1. ID变量
   每位研究对象的唯一识别号。

2. Time zero date
   研究随访起点日期，例如诊断日期、入组日期或符合纳入标准日期。

3. Treatment variable
   治疗变量，通常为0/1变量，用于表示是否接受目标治疗。

4. Treatment start date
   治疗开始日期。

5. Outcome event
   结局事件变量，通常为0/1变量，1表示发生事件，0表示未发生事件。

6. Outcome date
   结局事件发生日期或随访结束日期。

7. Covariates
   基线混杂因素，例如年龄、性别、BMI、合并症、疾病严重程度等。

8. Grace period
   治疗宽限期。例如90天表示time zero后90天内开始治疗被定义为“治疗策略”。

9. Maximum follow-up
   最大随访时间。例如1095天表示最多随访3年。

10. Effect estimand
    可选择 ITT 或 Per-protocol。
    当前CCW分析主要用于 per-protocol 策略比较。

四、分析流程

本模块自动完成以下步骤：

1. 整理基线数据
   每位研究对象保留一条基线记录，并确定time zero、首次治疗日期、结局时间和随访时间。

2. 克隆研究对象
   每位研究对象被复制到两个策略组：
   治疗策略：在宽限期内开始治疗；
   未治疗策略：在宽限期内未开始治疗。

3. 人工删失
   如果某个克隆对象的实际治疗行为不符合其所属策略，则进行人工删失。
   例如，分配到“治疗策略”的克隆对象如果在宽限期内未开始治疗，则在宽限期结束时删失；分配到“未治疗策略”的克隆对象如果在宽限期内开始治疗，则在治疗开始时删失。

4. 估计IPCW权重
   使用基线协变量和治疗策略建立删失模型，计算逆概率删失权重，用于校正人工删失造成的偏倚。

5. 平衡性评估
   输出加权前和加权后的基线特征表，并使用标准化差异（SMD）和Love plot评估协变量平衡。

6. 生存分析
   使用加权Kaplan-Meier曲线估计不同治疗策略下的生存概率、中位生存时间和限制平均生存时间（RMST）。

7. 加权Cox回归
   使用加权Cox模型估计治疗策略与结局事件风险之间的关系，输出HR、95%CI和P值。

8. 敏感性分析
   模块自动进行权重截断敏感性分析和grace period敏感性分析，以评估结果稳健性。

9. Positivity评估
   根据预测的未删失概率评估不同治疗策略之间是否存在足够重叠。如果大量观测值的预测概率接近0或1，提示可能存在positivity violation，结果需谨慎解释。

五、主要输出结果说明

Table 1. Population Summary

显示原始研究对象数、克隆后记录数、治疗策略记录数、未治疗策略记录数以及人工删失记录数。该表用于检查CCW数据构建是否合理。

Figure 1. Study Population Flow Diagram

展示研究对象从原始数据、克隆、策略分配到人工删失的流程。

Baseline Characteristics by Observed Treatment Initiation

显示原始观察治疗组与未治疗组的基线特征差异。该表反映真实世界中治疗选择是否存在基线不平衡。

Weighted Baseline Characteristics After Clone-Censor-Weight Adjustment

显示CCW加权后的基线特征。重点查看Weighted standardized diff.。一般认为绝对SMD < 0.10 表示平衡较好，< 0.05 表示平衡非常好。

Covariate Balance Before and After Weighting

Love plot直观显示加权前后协变量平衡情况。如果加权后大多数变量的SMD明显下降并低于0.10，说明权重调整效果较好。

IPCW Weights Summary by Strategy

显示不同治疗策略组的IPCW权重分布，包括均值、标准差、分位数和最大值。权重过大提示可能存在模型不稳定或positivity问题。

Mirror Histogram of IPCW Weights

用镜像直方图比较两个策略组的权重分布。若权重集中在1附近且无极端值，说明权重较稳定。

Weighted Survival Estimates

显示指定时间点的加权生存率、中位生存时间和RMST。RMST可理解为在指定随访时间内平均无事件生存时间。

Weighted Kaplan-Meier Curves

显示两个治疗策略下的加权生存曲线，用于直观比较随访期间事件风险差异。

Weighted Cox Regression Analysis

输出治疗策略的HR、95%CI和P值。
HR < 1 表示治疗策略相对于未治疗策略与较低事件风险相关；
HR > 1 表示治疗策略与较高事件风险相关。

Weight Truncation Sensitivity Analysis

比较不同权重截断方案下的HR结果。如果不同截断方案下HR接近，说明结果对极端权重不敏感，稳定性较好。

Grace Period Sensitivity Analysis

比较不同治疗宽限期设定下的HR结果。如果不同grace period下结果方向一致，说明研究结论较稳健。

Positivity Assessment

评估预测未删失概率的分布。如果较多观测值接近0或1，提示治疗策略之间缺乏充分重叠，结果应谨慎解释。

六、结果解释建议

建议报告时包括以下内容：

本研究使用模拟目标随机试验设计，采用Clone-Censor-Weight方法比较治疗策略与未治疗策略。每位研究对象被克隆到两个策略组中，并根据其实际治疗行为进行人工删失。随后使用逆概率删失权重校正人工删失所导致的选择偏倚。加权后协变量平衡通过标准化差异和Love plot评估。治疗效果通过加权Kaplan-Meier曲线和加权Cox回归模型估计，并进一步进行权重截断和grace period敏感性分析。

七、使用注意事项

1. Time zero必须定义清楚，并且应早于治疗开始和结局事件日期。

2. 治疗开始日期应尽量完整准确。如果治疗日期缺失较多，可能影响策略分类。

3. Covariates应为time zero时已经存在的基线变量，不应包含治疗后变量。

4. Grace period应根据临床意义预先设定，不建议根据结果反复调整。

5. 如果IPCW权重极端或positivity assessment提示重叠不足，应谨慎解释结果。

6. 本模块结果属于观察性真实世界数据分析，不能完全替代真正随机临床试验。

7. HR表示治疗策略比较的相对风险，不能直接解释为因果效应，除非研究设计、混杂控制、positivity和模型假设均合理。

八、英文名称建议

Module name:
Emulated Target Trial Analysis

Short description:
This module emulates a target randomized trial using real-world observational data. It applies the Clone-Censor-Weight framework, estimates inverse probability censoring weights, evaluates covariate balance, and reports weighted survival curves, weighted Cox regression, sensitivity analyses, and positivity diagnostics.

中文名称建议：
模拟目标随机试验分析

简短说明：
本模块用于在真实世界数据中模拟目标随机试验，采用克隆-删失-加权方法，自动完成治疗策略定义、人工删失、IPCW加权、生存曲线、Cox回归、敏感性分析和positivity评估。

下载模拟数据： https://www.empowerstats.net/downloads/ETTdata.xls

模拟数据模块调用设置页面：